生物制药系刘艳丽教授课题组在Cell Chemical Biology发表第一作者论文

近日我院刘艳丽教授与多伦多大学结构基因组中心（SGC）闵金荣教授团队及北京大学IDG麦戈文脑科学研究所王韵教授团队合作，完成了题为“Structural basis for the binding selectivity of human CDY chromodomains”的合作研究，相关工作发表于Cell Chemical Biology，天津医科大学基础医学院的董城博士、我院刘艳丽博士、北京大学的Tian-Jie Lyu博士为本文的共同第一作者。

CDY家族蛋白是一个包含chromodomain的小家族，它的chromodomain与HP1和Polycomb蛋白非常相似，也能够识别组蛋白和非组蛋白赖氨酸甲基化的ARKS motif。尽管CDY蛋白的chromodomain具有~85%的序列相似性，但它们对嵌入在不同序列背景下的赖氨酸甲基化的ARKS motif显示出不同的结合能力。

在本研究中，作者对人类基因组编码表达的CDY chromodomain进行了定量结合分析和结构分析。其ITC结合分析显示，CDY1的chromodomain选择性结合组蛋白H3K9me3，而CDYL1b和CDYL2的chromodomain倾向于结合H3K9me3和睾丸特异性的H3tK27me3。结构研究显示，CDY1利用一个E-N clasp与H3T6形成氢键，选择性地结合H3K9me3。相比之下，CDYL2使用L-L clasp与H3tK27me3肽段中的H3V24形成有利的疏水相互作用。作者使用CBX4/7特异性化学探针UNC3866进一步证实了不同蛋白chromodomain clasp在配体选择性中起重要作用。进一步的功能研究表明，CDYL1b调节神经发育依赖于其识别赖氨酸甲基化的ARKS motif。最后，作者利用一个更具有CDYL1/2选择性的化合物UNC4850进一步探索CDYL1/2结合配体的相互作用机制。这些结构和结合研究将促进日后对CDY家族蛋白chromodomain特异性小分子抑制剂的研发，从而推动对CDY家族蛋白的功能及其与配体相互作用的进一步研究。

上述研究得到国家自然科学基金、NSERC基金、江苏省高等教育重点学科建设经费等的支持。

刘艳丽，博士毕业于东北师范大学，现为药学院特聘教授，主要从事表观遗传调控相关生物大分子结构和功能研究及基于分子结构的药物研发工作。2016年入选湖北省“青年科技晨光计划”，2019年入选江苏省第十六批“六大人才高峰”高层次人才选拔培养资助计划。以第一/通讯作者在Nat Commun、Nat Chem Biol、Pharmacol Ther、Cell Chem Biol、J Biol Chem、Biochem J等国际主流期刊发表论文19篇。