章良课题组最新进展：EGFR驱动突变的肺癌中B7-H4上调表达参与肿瘤的免疫逃逸

背景介绍

EGFR驱动突变的肺癌临床治疗目前主要使用靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂，但是耐药性的问题限制了这类药物的临床受益。目前认为肿瘤治疗中只有借助免疫治疗激活免疫系统才能发挥长期的抑制作用，但是这类肺癌对anti-PD-1/PD-L1的治疗基本不响应，因此针对这一类肺癌目前缺乏有效的免疫治疗策略。

近日，苏州大学药学院章良课题组在Oncogene上发表了题为“B7-H4 is increased in lung adenocarcinoma harboring EGFR-activating mutations and contributes to immunosuppression”的研究论文，揭示了在EGFR驱动突变的肺癌中与PD-L1同属于B7家族的另一个负性共刺激分子B7-H4的表达上调，而PD-L1表达下调的现象，同时发现B7-H4和PD-L1在肿瘤中表达负相关的原因是由于它们分别受MEK/ERK和PI3K/Akt信号通路调控，而这两条通路彼此之间存在交互抑制。B7-H4在EGFR突变体肺癌细胞中的上调赋予了肿瘤细胞对CD8+T细胞更强的抑制功能，提示我们对于这类肺癌也许阻断B7-H4是一个有效的免疫治疗策略。

章良教授为通讯作者，硕士研究生陆有为与上海同济大学附属肺科医院吴凤英为共同第一作者。

本论文首先通过分析临床样本的RNA-seq数据库（GSE31210,GSE75037）发现EGFR突变的肺腺癌中CD8+T细胞的浸润数和功能分子Granzyme B, Perforin都低于EGFR野生型肺腺癌（图a），而15个共刺激分子中B7-H4和HHLA2在EGFR突变肺癌中表达显著上调，而PD-L1和CD86表达显著下调(图b)。临床样本免疫组化分析验证了RNA-seq数据库分析结果(图c)。同时B7-H4的表达与肿瘤浸润CD8+T细胞的功能分子granzyme B显著负相关，说明B7-H4可以抑制CD8+T细胞功能的活化。临床样本分析结果说明对于这类突变的肺腺癌，很可能是通过B7-H4，而不是PD-L1实现免疫逃逸。

许多研究都报道B7-H4与PD-L1在各种肿瘤中的表达呈负相关，但是原因未知。该论文在机制研究中选取天然表达EGFR野生型或突变体的肺癌细胞株，通过转染EGFR突变体或阻断突变体表达，发现EGFR突变体可以通过激活下游信号通路MEK/ERK而上调B7-H4，却通过抑制PI3K/Akt信号通路而下调PD-L1的表达(图d)，这一研究结果解答了两分子间负相关的原因。

EGFR突变可以赋予肿瘤细胞更强的CD8+T细胞的抑制功能，阻断B7-H4的表达可以逆转这种免疫抑制功能，说明B7-H4的表达在EGFR突变的肺癌中发挥了重要的免疫抑制功能（图e）。对于一项Ⅰ期临床样本分析也发现B7-H4的高表达与EGFR突变肺癌的患者在接受anti-PD-1治疗后的总体生存期更短有关（图f）。对这类肺癌B7-H4可能是一个有效的免疫治疗靶点。

综上，该研究通过临床样本分析及信号通路机制研究，解释了这类肺癌实现免疫逃逸的分子机制，提示对这类肺癌可能需要阻断B7-H4来实现免疫治疗。

B7-H4 is increased in lung adenocarcinoma harboring EGFR-activating mutations and contributes to immunosuppression.

论文作者

Lu Y, Wu F, Cao Q, Sun Y, Huang M, Xiao J, Zhou B, Zhang L.

Oncogene. 2022 Jan;41(5):704-717. doi: 10.1038/s41388-021-02124-6.

1、通讯作者

章良，教授，现任苏州大学药学院生物制药系主任。从事肿瘤免疫研究，发表SCI论文20余篇。

2、第一作者：

    陆有为，硕士，2019级苏州大学药学专业硕士研究生，主要从事肿瘤免疫方向的研究，在读期间以第一作者身份发表SCI论文1篇。

科研感想：

正所谓“读万卷书，行万里路”，理论与实践两者密不可分。对于一切的创新与发展来说，厚实的理论基础是必不可少的，否则就如同空中楼阁一般，科研工作中有时的确需要一定天马行空的创造力，但这样的创造力一定是有理有据的；实践的过程必不会一帆风顺，而勤恳是获得成功必不可少的条件之一，唯有多做多思考，多与老师同学交流，才可能解决问题，得到满意的结果，实验失败并不可怕，可怕的是总因为同样的原因失败。