亮点论文 | 王光辉教授课题组在Nature子刊《Nature Communications》发表通讯作者论文

近日，我院王光辉教授课题组在Nature子刊《Nature Communications》上发表了题为“Motor dysfunction and neurodegeneration in a C9orf72 mouse line expressing poly-PR”的文章（文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-10956-w）。

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophiclateral sclerosis, ALS）是一种极其严重的神经退行性疾病，其代表性病理特征为上行运动神经元和下行运动神经元的大量丢失。额颞叶性痴呆（Frontotemporal dementia, FTD）被认为是第三大痴呆性疾病，根据临床特征可以进一步分为行为和执行能力障碍型痴呆、渐进性失语症等。研究报道C9ORF72基因第一个内含子中GGGGCC重复扩增的基因突变为ALS和FTD共同的致病因素，随后的研究发现这种重复序列产生的非ATG起始翻译的二肽重复蛋白（poly-GA, GP, GR, PA, PR）为神经元损伤的重要因素。但是poly-PR蛋白的表达是否会导致小鼠出现运动功能障碍仍然是未知的科学问题。

王光辉教授课题组首次构建了GFP-PR28^flox/flox的转基因小鼠，并与Thy1-cre工具鼠杂交得到神经元特异性表达GFP-PR28的转基因小鼠。研究发现与对照小鼠相比，纯合子小鼠发育过程中体重明显下降，同时也表现出成熟前死亡的现象。进一步的鉴定发现杂合子小鼠有明显的渐进性运动功能障碍，伴随着焦虑样症状。杂合子小鼠运动相关脑区有着时间依赖性的神经元损伤现象并伴有明显的胶质细胞激活。通过RNA-seq初步探索了可能的发病机制。该研究阐明poly-PR蛋白的表达会导致小鼠运动功能障碍和神经元损伤，且该效应具有时间和剂量的依赖性。本研究构建的GFP-PR28^flox/flox小鼠为后期poly-PR的致病机制研究和药物筛选提供了很好的动物模型。

这项工作得到了国家自然科学基金委、科技部国家重点基础研究发展计划及江苏省重大神经精神疾病研究重点实验室等项目的支持。该研究得到了中科院上海神经所周嘉伟研究员的大力支持。王光辉教授为该文的通讯作者，博士研究生郝宗兵为该文的第一作者。