我院王光辉、应征课题组在EMBO J发表封面论文

2016118国际知名杂志The EMBO JournalEMBO J)发表了药学院王光辉、应征研究团队关于神经退行性疾病发病机制的最新研究成果TDP-43 loss of function increases TFEB activity and blocks autophagosomelysosome fusion”。该研究以封面论文发表(文章链接:http://emboj.embopress.org/content/35/2/121),并在同期杂志的“News & Views”专栏作为研究亮点特别评述(http://emboj.embopress.org/content/35/2/115)。

TDP-43为一种重要的神经退行性疾病相关蛋白,其突变和功能异常可以导致各种神经退行性疾病如肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosisALS),额颞叶痴呆(frontotemporal lobar dementiaFTLD),老年痴呆症(Alzheimers diseaseAD)和帕金森病Parkinson's diseasePD)等。然而,关于TDP-43如何造成神经元损伤以及引起神经退行性疾病发生的分子机制目前尚不清楚。

王光辉、应征课题组前期构建出了TDP-43功能缺陷的细胞模型,对该模型的进一步研究发现,TDP-43缺失的细胞中mTORC1的活性明显降低,导致TFEB这一重要的细胞自噬调节因子进入细胞核并促使自噬-溶酶体系统中的基因整体表达水平增加,进而增加了细胞中自噬小体和溶酶体的生物合成。同时,TDP-43缺陷还导致细胞中自噬体与溶酶体的融合受到阻滞,这样导致大量未能成功融合的自噬小体和溶酶体堆积在细胞质中造成细胞的压力。在敲除TDP-43TBPH)缺陷果蝇模型中,抑制mTORC1活性的药物雷帕霉素可以加剧TDP-43缺陷造成的神经损伤,而激活mTORC1活性的药物PA可以一定程度缓解神经毒性作用。以上结果表明,在自噬-溶酶体整体功能受阻的情况下,促进自噬小体和溶酶体的生成反而造成自噬囊泡过度堆积,导致神经细胞的应激性损伤。而减缓自噬体和溶酶体的生成反而会给神经元“减压”。

该项研究以得到了国家自然科学基金委、科技部973计划、江苏省重大神经精神疾病诊疗技术研究重点实验室等经费支持。王光辉教授和应征副教授为共通讯作者,共同指导论文第一作者夏琴(博士研究生)完成了该项研究,东南大学韩俊海课题组为本项研究提供了果蝇实验方面的支持。

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图例:处于压力环境下的细胞自噬高速公路TDP-43功能缺陷时,自噬小体(蓝色)与溶酶体(红色)的生物合成增加,但是两者之间的融合受阻,导致大量自噬体和溶酶体的车辆在公路上拥堵。在此情况下,抑制进入公路的车辆数量(PA药物干预)一定程度上可以缓解公路上的压力,减缓TDP-43缺陷造成的神经毒性作用。

 

 

通讯作者

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王光辉,药学院特聘教授,博士生导师。江苏省重点实验室常务副主任、江苏省双创人才,中国科学院百人计划2001年获日本东京大学神经科学博士学位。2001-2003年在美国依阿华大学医学院从事博士后工作,2003年至2011年于中国科学技术大学工作,2004年入选中国科学院百人计划2011年受聘至苏州大学。从事神经退行性疾病的分子机制研究,在Mol PsychiatryBrainCell Death DifferHum Mol GenetOncogeneJBC等期刊发表通讯作者论文40余篇。

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应征,药学院副教授,硕士生导师。2004, 2009年分别于中国科学技术大学生命科学学院获本科博士学位;随后赴美国耶鲁大学/霍华德修斯医学研究所(HHMI)进行博士后研究。20123月起为苏州大学药学院副教授。从事神经退行性疾病如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和帕金森病(PD)等疾病的发病机理研究,重点关注细胞自噬和神经炎症介导的神经元损伤,入职苏大以来已发表SCI二区以上论文10篇。曾获香港求是基金会求是,苏州市高等院校、科研院所紧缺高层次人才,国际杂志JADSCI二区)编委。

 

 

文章链接:http://emboj.embopress.org/content/35/2/121

研究亮点特别评述:http://emboj.embopress.org/content/35/2/115