长期以来，科学家们一直怀疑，当一个基因被突变，基因组其他地方会相应产生新的突变。但是这种二次效应究竟有多普遍，产生的新突变和原始突变间是否存在关联，一直是个谜团。美国Johns Hopkins的一个研究团队(Hardwick实验室)的最新结果表明，在酵母基因组中扰动任一单一基因，便足以推动随之的基因突变。这项结果最近发表在《Molecular Cell》上（其中药学院特聘副教授滕昕辰博士为该课题的主要研究员及论文的第一作者），并有幸被美国科普杂志《The Scientist》报道。
他们的发现源于一次偶然。最开始，滕昕辰博士以酵母全基因组缺失库(yeast knockout collection)为模型生物，开发了一个灵敏度和重现度都很高的诱导细胞程序凋亡的分析平台。在使用这个分析平台筛选可能的促凋亡(pro-apoptotic)和抗凋亡(anti-apoptotic)基因时，她发现某些基因缺失的酵母株显出了不可忽略的细胞个体间的表型差异性。随后的彻底检查排除了交叉感染、缺失株的错误构建、细胞内蛋白表达量的随机波动、及细胞生长周期的不同步等因素，而锁定了基因突变。基因组测序最终证明，这些酵母缺失株的某些细胞均产生了新的二次突变。
虽然科学家曾经在酵母缺失株中见到过二次突变的存在，但现在令人惊异的是这种二次突变的普遍性。当滕昕辰博士和她的同事们利用细胞程序死亡分析以及营养缺失条件下的细胞生长分析系统性地检测酵母全基因组缺失库时，发现竟然有高达75%的酵母缺失株发展出了二次突变，从而产生了不同于原始基因缺失造成的死亡/生长表型。更有意思的是，在不同的野生型酵母株中敲除相同的基因，往往导致在相同或功能相近基因上的二次突变。这表明，即使在没有明显的环境选择压力下，一个突变也可以特异性地推动新的基因突变，而这种新突变的产生很可能为了弥补原始突变造成的细胞内某些功能上的缺失。
“一个基因突变便足以构建造成新突变的选择性压力，这是一个非常重要的概念。”美国斯坦福大学教授Michael Snyder在接受《The Scientist》杂志采访时说，“在整个基因组中，有众多基因间存在相互依存关系，这意味着你可以通过产生几种突变迅速推动物种进化”。他又补充说，这一发现将帮助解释“为什么肿瘤细胞往往快速积累多种突变而发生演进”。
事实上，滕昕辰博士和她的同事们确实发现在酵母中的某些产生二次突变的基因具有同源的人类癌症基因。他们认为，这种二次突变效应很可能不仅仅存在 于酵母中，而同样存在于其他物种中。因此，在研究任何基因缺失的生物模型时，我们都要警惕二次突变的存在，因为它们可能会影响表型和基因型的对应关系。但另一方面，二次突变的存在将为我们展现新的基因间相互作用模式，帮助我们理解诸如癌细胞基因组在肿瘤生成过程中的演进机制。
Michael Snyder在接受《The Scientist》杂志采访时最后总结道：“长久以来我们一直怀疑在基因缺失株中二次突变存在的可能性，但是怀疑它是一回事，证明它则是另一回事！”
论文链接：
http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(13)00748-X
在《The Scientist》上的报道：
http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/38178/title/One-Gene--Two-Mutations/