报告题目:  从蛋白质晶体学到基于结构的药物设计

报  告  人:  李华博士  (美国德克萨斯大学西南医学中心/霍华德休斯医学研究所)

报告时间: 2012年4月26日（星期四）下午3:00-4:00

报告地点:独墅湖校区二期云轩楼1319室

报告摘要:

在疾病机理被完全认知之前，人们最初只能应用动物的病理模型进行药物的筛选。后来随着分子病理学的进展，我们能集中于某一个特定酶或蛋白质作为疾病的靶点进行药物筛选。在后基因组时代，随着计算机技术、生物信息学和结构生物学的发展，使基于蛋白质结构的药物设计成为可能。蛋白质晶体学是结构生物学的强有力工具,是研究蛋白质结构和功能的利器. 本次报告介绍蛋白质晶体学的研究方法及其在药物发现中的应用.

以TIGAR酶和钠钙交换蛋白两个晶体结构作为实例,介绍蛋白质晶体学的基本研究手段和方法. TIGAR是p53诱导糖酵解和凋亡调节因子，它能够抑制糖酵解过程，从而抑制快速生长而主要靠糖酵解获得能量的癌细胞．我们解析了高分辨率的TIGAR晶体结构，并发现TIGAR同时具有１，６－二磷酸果糖酶和２．６－二磷酸果糖酶的活性, TIGAR的结构很好解释了其特殊的底物特异性. 钠钙交换蛋白是细胞内维持钙平衡的重要膜蛋白，对维持心肌和神经细胞正常结构和功能发挥关键作用．我们解析了高分辨率的钠钙交换蛋白的晶体结构，在原子水平阐明了其进行离子交换的分子基础, 证明原来生化和电生理提出的3个钠离子交换一个钙离子的机制,并提出了交换过程的模型.

在早期构效关系研究中，靶点的结构未知，靶点的信息是黑箱，只能通过改变输入来改变输出的效应，从输入到产生输出的过程未知。基于结构的药物设计改变了这种情况,以抗流感药扎那米韦和达菲为例, 介绍如何应用药物小分子和靶点蛋白的晶体结构信息对小分子进行合理设计,得到更加有效的化合物. 最后将介绍Dp1酶, 此酶是结核杆菌合成细胞壁所必需的酶，最新的研究表明Dp1酶抑制剂能够有效抑制和杀灭结核杆菌,Dp1酶是治疗结核病的有效最新靶点，我们解析了高分辨率的Dp1酶晶体结构，为进一步研究其抑制剂以及构效关系并设计最佳应用于临床的抗结核病药提供了重要的分子基础

李华博士简介：

1994年7月 沈阳药科大学药学专业日语班本科毕业。2000年7月，中国协和医科大学药理学硕士毕业, 期间主要进行心肌缺血再灌注损伤等方面的研究.

2003年9月, 美国东北大学药物化学硕士毕业, 期间主要研究抗氧化应激活性肽和超氧化物歧化酶拟似物的化学合成和活性测定.

2009年5月, 美国布朗大学生物化学和分子生物学专业博士毕业, 毕业后至2010年2月继续在布朗大学进行博士后研究. 在此期间主要进行重要疾病相关酶的结构生物学和生物化学研究.

2010年3月至今，美国德克萨斯大学西南医学中心暨霍华德休斯医学研究所进行博士后研究，主要研究钠钙交换蛋白和老年痴呆症相关重要膜蛋白的结构生物学研究。

代表性论文：

1.          Liao, J*; Li, H*; Zeng, W; Sauer, DB; Bel mares, R; Jiang, Y. Structural Insight into the Ion Exchange Mechanism of Sodium/Calcium Exchanger. Science. 2012, 335: 686-690. *: Equal contribution. Impact Factor: 31.3

2.          Li， H; Jogl, G. Structural and Biochemical Studies of TIGAR (TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator). Journal of Biological Chemistry, 2009, 284(3):1748-1754. Impact Factor: 5.3

3.          Li, H; Jogl, G. Crystal structure of the zinc-binding transport protein ZnuA from Escherichia coli reveals an unexpected variation in metal coordination. Journal of Molecular Biology. 2007, 368(5): 1358-1366. Impact Factor: 4.0

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