报告题目：抗肿瘤小分子化合物的药效学评价及其机理研究

报告人：刘祖龙 博士  (复旦大学生命科学院遗传工程国家重点实验室)

报告时间：2012年5月10日（星期四）下午2：00

报告地点：独墅湖校区二期云轩楼1319室

报告摘要：

化疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，紫杉醇、长春新碱等作用于微管的药物目前绝大多数已成功应用于临床研究，取得了较好的疗效。然而，由于可以产生多种副作用，比如神经毒性和骨髓抑制等，使得微管靶向的药物对肿瘤的治疗作用受到很多限制。耐药性的产生是该类化合物疗效受限的另一个因素。故而寻求结构较新的毒副作用较轻且能抵抗肿瘤多药耐受性的新型微管靶向药物已经成为很多药物学家孜孜以求的目标。

我们通过随机筛选，发现磺胺类化合物AH-487在多种肿瘤细胞上都具有细胞毒性，可以使HeLa等多种细胞变圆，流式细胞术检测发现其可以使HeLa细胞阻滞在G2/M期，具有显著的时间-剂量-效应关系。进一步研究发现，AH-487可以引起处于间期和分裂期的HeLa细胞微管发生解聚，中低浓度时使HeLa细胞发生染色体分离障碍，高浓度则可破坏纺锤体结构。体外微管聚合实验显示，AH-487可以抑制微管蛋白的聚合，说明AH-487是一个靶向微管蛋白的先导化合物。比较其结构，发现AH-487与已经处于临床II期的磺胺类化合物E7010(ABT-751)结构有一定相似度，但母核结构并不相同。鉴于其结构的新颖性，我们有目的地对AH-487做了结构改造，并对其结构中的关键基团进行鉴定，结果发现AH-487的B环上连接一个居于间位的吸电子团、C环上至少含有一个含N基团可能为其发挥活性所必需。最终我们从AH-487的68个结构类似物中得到四个活性较好的化合物，分别为4c、5q、6b和6c。体外和体内实验证明这几个化合物都具有显著的抗肿瘤作用，毒性较低，且具逆转多药耐药的活性，并与多种抗肿瘤药物具有协同作用。

总之，AH-487及其类似物是一类有一定开发前景的新结构磺胺类化合物，对该类化合物的构效关系及其作用机理进行深入研究，可对我们开发出更加高效安全的药物具有一定的指导意义。

刘祖龙简介：

2003年7月 安徽医科大学公共卫生学院，本科毕业。

2006年7月，南京医科大学公共卫生学院分子毒理专业，硕士研究生毕业。

2009年7月，中国科学院上海药物研究所肿瘤药理学专业，博士研究生毕业。发表SCI论文2篇，申请专利1项。

2009年8月至今，复旦大学生命科学院遗传工程国家重点实验室，从事博士后研究。申请专利近30项。课题《抗肿瘤耐药性小分子化合物z88的发现及其机理研究》获博士后科学基金第五十批面上资助（一等），资助编号：2011M500066。

代表性论文：

1.  Heng-rui Zhu, Mei Zhou, Li-sha Tang, Fang Xie, Zheng Wang, Yu-Qi Wang, Jun-hua Liu, Si-da Shen, Li-hong Hu,  Zu-long Liu*(Co-corresponding author) and Long Yu*. Reversal of P-gp and MRP1-mediated multi-drug resistance by H6, a Gypenoside from Gynostemma pentaphyllum, in vincristine-resistant human oral cancer (KB/VCR) cells. (In submitting)

2.Liu Z, Zhou Z, Tian W, Fan X, Xue D, Yu L, Yu Q, Long YQ. Discovery of Novel 2-N-Aryl-Substituted Benzenesulfonamidoacetamides: Orally Bioavailable Tubulin Polymerization Inhibitors with Marked Antitumor Activities. ChemMedChem. 2012 Feb 6. doi: 10.1002/cmdc.20110052.( IF=3.306 /2011)

3.  Liu ZL, Tian W, Wang Y, Kuang S, Luo XM, Yu Q.A novel sulfonamide agent, MPSP-001, exhibits potent activity against human cancer cells in vitro through disruption of microtubule.Acta Pharmacol Sin. 2012 Feb;33(2):261-70. doi: 10.1038/aps.2011.156. ( IF=1.909 /2011)

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