《药物合成》课程教学大纲

一、课程基本信息

二、课程目标

（一）总体目标：

通过教学, 使学生在学习有关基础化学课程后能系统地掌握化学药物（包括某些精细化工产品）及其中间体制备中重要的有机合成反应和合成设计原理。以利于培养学生在实际药物合成工作中的观察分析、思维理解和独立解决问题的能力。

（二）课程目标：

作为一门药学学科专业基础课程，本课程旨在要求学生掌握重要药物合成单元反应的反应条件、反应机理、影响因素及其在药物合成中的应用；掌握药物合成单元反应中常用主要反应试剂的性质、特点和应用范围。熟悉新试剂、新方法在药物合成反应中的应用进展；培养具有较为熟悉的合成药物及中间体的实验基本技能，能正确地、科学地独立地进行合成反应实验工作，具有独立开展药物及精细化学品合成研究的初步能力。

课程目标1：掌握反应物结构、反应条件和反应方向、反应产物之间的关系，力求突出药物合成反应中反应物骨架、官能团或化学键变化的根本特征和选择性控制方面的研究进展。。

课程目标2：掌握药物合成设计原理主要介绍的逆合成分析法、综合应用各类药物合成反应的基本方法。

课程目标3：通过本课程的学习，使学生在学习有关基础课程后能系统地掌握药物制备中重要的有机合成反应和合成设计原理，培养学生在实际药物合成工作中设计、分析问题和解决问题的能力。

（三）课程目标与毕业要求、课程内容的对应关系

表1：课程目标与课程内容、毕业要求的对应关系表

三、教学内容

第一章  卤化反应

1.教学目标

掌握卤素、氢卤酸、次卤酸及衍生物、N-卤代酰胺和烯烃的亲电加成反应。

掌握烯烃、芳烃、羰基化合物的α卤代反应；掌握芳环的亲电卤代、醇的卤置换和酸的卤置换反应。

熟悉酚、醚、重氮盐、磺酸酯及卤化物的卤置换反应等内容。

2.教学重难点

不饱和烃卤加成机理

3.教学内容

第一节 卤化反应机理

一、电子反应机理

二、自由基反应机理

第二节 不饱和烃的卤加成反应

一、不饱和烃和卤素的加成反应

二、不饱和羧酸的卤内酯化反应

三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应

四、卤化氢和不饱和烃的加成

第三节 烃类的卤取代反应

一、脂肪烃的卤取代反应

二、芳烃的卤取代反应

第四节 羰基化合物的卤取代反应

一、醛和酮的α-卤取代反应

二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应

三、羧酸衍生物的α-卤取代反应

第五节 醇、酚和醚的卤置换反应

1. 醇的卤置换反应

2. 酚的卤置换反应

3. 醚的卤置换反应

第六节 羧酸的卤置换反应

1. 羧羟基的卤置换反应-酰卤的制备

2. 羧酸的脱羧卤置换反应

第七节 其他官能团化合物的卤置换反应

1. 卤化物的卤交换反应

2. 磺酸酯的卤置换反应

3. 芳香重氮盐化合物的卤置换反应

第八节 卤化反应在化学药物合成中应用实例

1. 化学药物佐匹克隆简介

2. 卤化反应在佐匹克隆合成中的应用实例

4.教学方法

讲授、多媒体、讨论。

5.教学评价

完成思考题：

1）卤化反应包括哪几类，它们反应机理有什么不同？

2）哪些原料易发生卤化反应，常用的卤化剂有哪些？

第二章  烃化反应

1.教学目标

掌握Williamson制醚法、一些典型的氧烃基化反应和醇、酚羟基的一些成醚保护方法。

掌握伯胺、取代芳胺的制备方法和氨基的常见的保护方法。

掌握F-C烃基化、活性亚甲基的烃基化。

熟悉炔烃、烯丙位和苄位的烃化。

了解相转移剂、有机金属试剂在烃化中的作用。

2.教学重难点

各类烃化反应的反应机理

3.教学内容

第一节 烃化反应机理

1. 亲核取代反应

2. 亲电取代反应

第二节 氧原子上的烃化反应

1. 醇的O-烃化

2. 酚的O-烃化

第三节 氮原子上的烃化反应

1. 氨及脂肪胺的N-烃化

2. 芳香胺的N-烃化

3. 杂环胺的N-烃化

第四节 碳原子上的烃化反应

1. 芳烃的烃化：Friedel-Crafts反应

2. 炔烃的C-烃化

3. 格氏试剂的C-烃化

4. 羰基化合物α位C-烃化

5. 相转移烃化反应

第五节 烃化反应在化学药物合成中应用实例

1. 化学药物沙美特罗简介

2. 烃化反应在沙美特罗合成中应用实例

4.教学方法

讲授、多媒体、讨论。

5.教学评价

完成思考题：

 1）烃化反应包括哪几类，它们反应机理有什么不同？

2）哪些原料易发生烃化反应，常用的烃化剂有哪些？

第三章  酰化反应

1.教学目标

掌握羧酸、酸酐、酰卤及酯作酰化剂和醇、酚的酰化作用。

掌握羧酸、酸酐、酰卤及酯作酰化剂和胺的酰化作用。

掌握F-C的酰化、Gattermann、Hoesch反应。

熟悉羰基α位碳酰化和C-亲核酰化。

2.教学重难点

各类酰化反应的反应机理

3.教学内容

第一节 酰化反应机理

1. 电子反应机理

2. 自由基反应机理

第二节 氧原子上的酰化反应

1. 醇的O-酰化反应

2. 酚的O-酰化反应

第三节 氮原子上的酰化反应

1. 脂肪胺的N-酰化反应

2. 芳胺的N-酰化反应

第四节 碳原子上的酰化反应

1. 芳烃C-酰化

2. 烯烃C-酰化

3. 羰基化合物α位的C-酰化

4.  C-亲核酰化

第五节 酰化反应在化学药物合成中应用实例

1. 化学药物贝诺酯简介

2. 酰化反应在贝诺酯合成中的应用实例

4.教学方法

讲授、多媒体、讨论。

5.教学评价

完成思考题：

 1）酰化反应包括哪几类，它们反应机理有什么不同？

2）哪些原料易发生酰化反应，常用的酰化剂有哪些？

第四章  缩合反应

1.教学目标

掌握α 羟烷基化、安息香缩合、Reformatsky反应、Mannich反应。

掌握Michael反应、Wittig反应、Knoevengel反应、Perkin反应、Darzens反应和Diels-Alder反应。

熟悉氯甲化反应、Strecker反应、Stobbe反应和1,3-偶极环加成反应、烯烃、碳烯、氮烯环加成反应。

2.教学重难点

各类缩合反应的反应机理

3.教学内容

第一节 缩合反应机理

1. 电子反应机理

2. 环加成反应机理

第二节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

1.  α-羟烷基化反应

2.  α-卤烷基化反应（Blanc 反应）

3.  α-氨烷基化反应

第三节 β-羟烷基、β-羰烷基化反应

1.  β-羟烷基化反应

2.  β-羰烷基化反应（Michael 反应）

第四节 亚甲基化反应

1. 羰基烯化反应（Wittig 反应）

2. 羰基α位亚甲基化

第五节 α，β-环氧烷基化反应（Darzens 反应）

第六节 环加成反应

1.  Diels-Alder 反应

2.  1，3-偶极环加成反应

3. 碳烯及氮烯对不饱和键的环加成

第七节 缩合反应在化学药物合成中应用实例

1. 化学药物普瑞巴林简介

2. 缩合反应在普瑞巴林合成中应用实例

4.教学方法

讲授、多媒体、讨论。

5.教学评价

完成思考题：

 1）缩合反应包括哪几类，它们反应机理有什么不同？

2）哪些原料易发生缩合反应，反应条件对产物有什么影响？

第五章  重排反应

1.教学目标

掌握Wagner-Meerwein、Pinacol、Beckmann、Hofmann、Curtius、Baeyer-Villiger氧化重排反应。

掌握Claisen、Cope及Fischer的3，3-迁移重排。

了解二苯基乙二酮酸型重排、Favorski重排、Stevens重排和Wittig重排。

2.教学重难点

各类重排反应的反应机理和迁移基团的迁移能力

3.教学内容

第一节 重排反应机理

1. 电子反应机理

2. 自由基反应机理

3. 周环反应机理

第二节 从碳原子到碳原子的重排

1.  Wagner-Meerwein 重排

2.  Pinacol 重排

3. 二苯基乙二酮-二苯基乙醇酸重排

4.  Favorskii重排

5.  Wolff重排和Arndt-Eistert合成

第三节 从碳原子到杂原子的重排

1.  Beckmann 重排

2.  Hofmann 重排

3.  Curtius 重排

4.  Schmidt反应

5.  Baeyer-Villiger 重排

第四节 从杂原子到碳原子的重排

1. Stevens 重排

2.  Sommelet-Hauser 重排

3.  Wittig 重排

第五节 σ键迁移重排

1.  Claisen 重排

2.  Cope 重排

3.  Fischer 吲哚合成

第六节 重排反应在化学药物合成中应用实例

1. 化学药物替格瑞洛简介

2.  Curtius 重排在替格瑞洛合成中应用实例

4.教学方法

讲授、多媒体、讨论。

5.教学评价

完成思考题：

 1）在指定的原料、试剂和反应条件下给出合成反应的主要产物。

2）在指定原料和产物的反应式中给出反应条件和化学试剂。

第六章  氧化反应

1.教学目标

掌握苄位、烯丙位及羰基的α位的氧化。

掌握醇羟基的温和氧化、连二醇的氧化。

掌握烯烃在不同氧化剂下及不同的反应条件下的氧化反应。

熟悉一些常用的氧化剂及它们的名称缩写形式、脱氢芳构化反应、氮化物和硫化物的氧化等。

2.教学重难点

各类氧化剂的适用范围

3.教学内容

第一节 氧化反应机理

1. 电子反应机理

2. 自由基反应机理

第二节 烃类的氧化反应

1. 烷烃的氧化

2. 苄位C-H键的氧化

3. 羰基α位活性C-H键的氧化

4. 烯丙位活性C-H键的氧化

第三节 醇类的氧化反应

1. 伯、仲醇被氧化成醛、酮

2. 醇被氧化成羧酸

3.  1，2-二醇的氧化

第四节 醛、酮的氧化反应

1. 醛的氧化

2. 酮的氧化

第五节 含烯键化合物的氧化

1. 烯键的环氧化

2. 烯键氧化成1，2-二醇

3. 烯键的断裂氧化

第六节 芳烃的氧化反应

1. 芳烃的氧化开环

2. 氧化成醌

3. 芳环的酚羟基化

第七节 脱氢反应

1. 羰基的α，β-脱氢反应

2. 脱氢芳构化

第八节 胺的氧化反应

1. 伯胺的氧化

2. 仲胺的氧化

3. 叔胺的氧化

第九节 其他氧化反应

1. 卤化物的氧化

2. 磺酸酯的氧化

第十节 氧化反应在化学药物合成中应用实例

1. 化学药物奥美拉唑简介

2. 氧化反应在奥美拉唑合成中应用实例

4.教学方法

讲授、多媒体、讨论。

5.教学评价

完成思考题：

 1）在指定的原料、试剂和反应条件下给出合成反应的主要产物。

2）在指定原料和产物的反应式中给出反应条件和化学试剂。

第七章  还原反应

1.教学目标

掌握Lindlar催化剂，Birch、Clemmensen、黄鸣龙、Leuckart反应。

掌握催化加氢、氢化铝锂、硼氢化物作还原剂的异同。

熟悉含氮化合物的还原及一些氢解反应。

了解不对称催化氢化反应在药物研发中的作用等

2.教学重难点

各类还原剂的应用特点和适用范围

3.教学内容

第一节 还原反应机理

1. 电子反应机理

2. 自由基反应机理

3. 催化氢化反应机理

第二节 不饱和烃的还原反应

1. 炔、烯的还原

2. 芳烃的还原

第三节 羰基（醛、酮）的还原反应

1. 还原成烃的反应

2. 还原成醇的反应

3. 还原胺化反应

第四节 羧酸及其衍生物的还原反应

1. 酰卤还原成醛

2. 酯及酰胺的还原

3. 腈的还原

4. 羧酸及酸酐的还原

第五节 含氮化合物的还原反应

1. 硝基化合物的还原

2. 其他含氮化合物的还原

第六节 氢解反应

1. 脱卤氢解

2. 脱苄氢解

3. 脱硫氢解

第七节 还原反应在化学药物合成中应用实例

1. 化学药物拉米夫定简介

2. 还原反应在拉米夫定合成中应用实例

4.教学方法

讲授、多媒体、讨论。

5.教学评价

完成思考题：

 1）在指定的原料、试剂和反应条件下给出合成反应的主要产物。

2）在指定原料和产物的反应式中给出反应条件和化学试剂。

第八章  合成设计原理

1.教学目标

掌握靶分子、合成子及等价试剂、极性反转等基本俗语。

掌握逆向切断、逆向连接、逆向重排的原理。

熟悉合成设计原理、半反应组合、逆合成分析法和一些双官能团化合物的合成法。

了解次生代谢产物的生物合成、仿生合成等

2.教学重难点

逆合成分析法

3.教学内容

第一节 常用术语

1. 靶分子及其变换

2. 合成子及其等价试剂

3. 极性反转

4. 等电性反应和半反应组合

5. 跨距

6. 逆向切断、逆向连接和逆向重排

7. 逆向官能团变换

第二节 逆合成分析法

1. 单官能团和双官能团化合物的变换

2. 脂环和杂环化合物的变换

3. 简化方法

4. 选择性控制

第三节 仿生合成法

1. 次生代谢产物的生物合成

2. 仿生合成

第四节 合成设计在化学药物合成中应用实例

1. 化学药物加兰他敏简介

2. 仿生芳香偶联反应在加兰他敏合成中应用实例

    4.教学方法

讲授、多媒体、讨论。

 5.教学评价

完成思考题：

 1）简述合成设计过程中一些常用的术语。

2）写出几个重要的药物分子的逆合成分析过程并注明变换方式。

四、学时分配（四号黑体）

表2：各章节的具体内容和学时分配表（五号宋体）

五、教学进度

表3：教学进度表

六、教材及参考书目

 1．《药物合成反应》           闻韧 （2010）             化学工业出版社

 2．《高等有机化学》           J. 马奇(下) （2010）      人民教育出版社

 3. 《高等有机化学》           F.A. 凯里 B卷（2010）     人民教育出版社

 4.《药物合成反应》何敬文 （2013）           中国轻工业出版社

 5.《药物合成路线设计》李旭琴 （2009）           化学工业出版社

 6.《药物合成》 姜凤超（2008）            化学工业出版社

 7．《药物合成反应:理论与实践》 孙昌俊（2007）           化学工业出版社

七、教学方法

本课程主要采用讲授结合多媒体教学，要求学生在课前通过观看微课、网络课方式预习，课后完成相应思考题，课间加以师生研讨。

 1．讲授结合多媒体：围绕课程的核心概念，如“药物合成反应”、“有机反应类型”、“药物反应机理”、“合成化药中的应用”、“逆合成分析法”等进行讲解。

 2．讨论法：围绕“药物合成反应的研究任务和目的”、“反应机理”、“反应的影响因素”、“药物合成工艺”等主题组织学生进行讨论。

八、考核方式及评定方法

（一）课程考核与课程目标的对应关系

表4：课程考核与课程目标的对应关系表

（二）评定方法

1．评定方法

平时成绩：20%（平时作业）

期中考试：30%（理论考试）

期末考试：50%（理论考试）

2．课程目标的考核占比与达成度分析

表5：课程目标的考核占比与达成度分析表

（三）评分标准