郑毅然教授课题组在Advanced Materials发表核酸药物背包高效增强CAR-T细胞对实体肿瘤疗效的研究论文

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法是最前沿的癌症治疗策略之一，对部分血液肿瘤效果显著，但其对实体瘤的疗效还有待大幅提高。肿瘤微环境中的多重免疫抑制是制约CAR-T细胞疗效的重要原因，其中腺苷/A2A受体（ADO/A2AR）和PD-L1/PD-1通路是最主要的免疫抑制信号，阻断ADO轴不仅可以增强T细胞功能，还可提高患者对PD-L1/PD-1抑制剂的敏感性。但系统性注射的免疫检查点抑制剂作用在CAR-T细胞上的药量少，导致增强效果弱，且易引起全身性毒副反应。

近日，苏州大学药学院郑毅然教授课题组在Advanced Materials在线发表题为“Cell Surface-tethered Nucleic Acid Therapeutics Program Robust and Tumor-responsive Enhancement of Adoptive Cell Therapy”的研究论文。

该研究开发了可偶联至CAR-T细胞表面的新型二元DNA适配体核酸药物，帮助CAR-T细胞协同抵抗ADO/A2AR和PD-L1/PD-1通路的抑制信号，显著提升瘤内CAR-T细胞的数量和功能，大幅增强CAR-T细胞对乳腺癌等免疫“冷”肿瘤的疗效。该论文的特色包括：

1. 创新设计序列，将2个不同的DNA适配体药物aptPD-L1和aptATP巧妙、便捷的结合成双链结构，并将其偶联至CAR-T细胞表面，构建药物“背包”，使核酸药物和CAR-T细胞在体内时空共存，显著提升药物对CAR-T细胞的有效剂量、降低毒性。

2. 核酸药物在外周血中稳定维持双链结构、不会起效，“搭便车”CAR-T细胞进入肿瘤后，在瘤内的高浓度胞外ATP环境中响应性解链，双链中的aptPD-L1抑制PD-L1信号，而aptATP消耗胞外ADO、阻断ADO免疫抑制轴，从而协同增强CAR-T细胞的疗效。

核酸药物-T细胞偶联物疗效显著，细胞因子风暴和神经毒性可控，能适用于多种肿瘤和CAR-T、TCR-T、TIL等多种T细胞疗法，为实体瘤治疗提供了具有临床转化可行性的新方法。

我院博士生高梦倩和博士后赵磊为论文的共同第一作者，郑毅然教授和中国科学院杭州医学研究所王雅俊研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家生物药技术创新中心细胞疗法“揭榜挂帅”技术攻关项目和江苏高校优势学科建设工程等的资助。

论文信息：

Mengqian Gao^#, Yingyu Liu^#, Lei Zhao^#, Jin Chen, Wenjun Wan, Ze Yuan, Lingyu Li, Yulun Huang, Yajun Wang*, Yiran Zheng*, Cell Surface-tethered Nucleic Acid Therapeutics Program Robust and Tumor-responsive Enhancement of Adoptive Cell Therapy, Advanced Materials, 2025.DOI: 10.1002/adma.202419969.

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202419969

通讯作者简介：

郑毅然，苏州大学药学院教授、博导，国家海外高层次青年人才，江苏省双创人才，苏州姑苏创新领军人才。先后从美国约翰霍普金斯大学和美国麻省理工学院获得本科和博士学位，多年来结合材料工程、肿瘤免疫和生物科技研发了新型CAR-T细胞疗法、癌症疫苗和其智能武装体系，以通讯或第一作者在Nat Biotechnol、Adv Mater、ACS Nano、Adv Funct Mater、J Control Release等期刊发表研究论文，累计引用3400余次。相关技术已申请多项发明专利，其中3项转让生物医药公司，基于相关技术的公司产品在美国开展临床试验。郑博士主持国家自然科学基金和国家生物药技术创新中心细胞疗法“揭榜挂帅”技术攻关项目等，担任中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会委员、中国颗粒学会理事会青年理事等职务。