叶娜/镇学初团队首次报道选择性sigma-1受体激动剂抗精神分裂症作用

精神分裂症是一种严重的精神健康障碍，位列全球致残原因前20位，其主要特征表现为行为异常、认知功能受损以及社会功能缺陷。目前临床上使用的抗精神病药物主要通过作用于多巴胺受体（尤其是拮抗多巴胺D2受体）以及调节5-羟色胺受体来发挥治疗效果。然而，尽管这些药物能够有效缓解阳性症状，但对于难治性的阴性症状及认知功能的改善效果有限。因此，针对精神疾病的新靶点和新机制的药物研发显得尤为迫切。

近年来，位于线粒体相关内质网膜（MAM）上的sigma-1受体在中枢神经系统中的作用逐渐受到关注。研究表明，sigma-1作为一种分子伴侣蛋白，在神经可塑性、神经元存活以及自噬调控中扮演重要角色。因此，sigma-1受体作为精神分裂症和抑郁症潜在治疗靶点的作用也引起了广泛兴趣。然而，由于缺乏高选择性和良好脑渗透性的sigma-1受体激动剂，其在抗精神分裂症方面的具体作用机制尚未得到系统性验证。

为填补这一研究空白，我院叶娜/镇学初团队通过基于结构的药物设计和构效关系研究，发现了一种高亲和力、高选择性的新型sigma-1受体激动剂15d。目前这一研究成果以题为“Discovery and proof-of-concept study of a novel highly selective sigma-1 receptor agonist for antipsychotic drug development”的研究性论文于5月5日在线发表在药学top期刊Acta Pharmaceutica Sinica B上。

化合物15d展现出优异的脑渗透能力和良好的口服生物利用度。在精神病动物实验模型中，该化合物通过激活sigma-1受体表现出显著体内活性，特别是在缓解慢性阴性症状和改善认知功能障碍方面，这两者均为精神分裂症治疗中的关键挑战。此外，与当前广泛使用的抗精神病药物相比，15d未引发明显的锥体外系副作用，显示出更优的安全性和药理学特性。这些体内概念验证研究为通过调节sigma-1受体开发新型精神分裂症疗法提供了坚实的科学依据。鉴于其卓越的药代动力学特性和药效学表现，化合物15d成为了一种极具潜力的精神分裂症治疗候选药物。

我院硕士研究生唐宛钰、马志学、李棒和博士研究生鱼喆翔为该论文的共同第一作者，镇学初教授和叶娜副教授为共同通讯作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和江苏省高校自然科学基金等项目的资助。

论文信息：

Discovery and proof-of-concept study of a novel highly selective sigma-1 receptor agonist for antipsychotic drug development

WanyuTang, ZhixueMa, BangLi,  ZhexiangYu, XiaobaoZhao,HuicuiYang,JianHu,ShengTian,LinghanGu,JiaojiaoChen,XingZou,QiWang,FanChen,GuangyingLi,ChaonanZheng,ShuliuGao,WenjingLiu,YueLi,WenhuaZheng,MingmeiWang,NaYe,*XuechuZhen*

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.04.028

论文通讯作者

镇学初，苏州大学特聘教授。1996年博士毕业于日内瓦大学，后赴美国宾州、纽约求学和工作(1996-2006)。2006年引进到上海药物所，任PI。主要从事神经精神药理和CNS药物研发。曾获国家杰出青年科学基金项目资助。江苏双创人才，江苏双创团队领军人才。主要从事重大神经精神疾病发病机制及新药研发及转化，转让新药2项。发表论文100余篇。主持或参与国家自然科学基金重点项目、国家重大专项新药创制、科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、重点研发计划等项目。

叶娜，苏州大学副教授。长期致力于药物化学与化学生物学研究，专注于中枢神经系统疾病及恶性肿瘤的新药研发及转化。至今在APSB,Adv Sci,J Med Chem,Eur J Med Chem,Bioorg Chem,ACS Chem Neurosci和Acta Pharmacol Sin等药物化学期刊发表SCI论文近60篇，其中（共同）通讯/第一作者32篇，高被引论文1篇，总被引用2510余次，单篇最高被引370次（Web of Science），H index = 27。共申报国内外发明专利20余项、其中2项新药专利已转让，且1项新药已进入临床1b/2a期。主持国家自然科学基金3项、省市级等项目4项，作为研究骨干（排名第二）参与国家重点研发计划1项。荣获中国精准医疗大会青年学者创新成果展示二等奖、2022 APS Outstanding Paper Awards、“扬子江杯”苏州市青年药学人才学术论坛二等奖等。现担任国际药学期刊Current Topics in Medicinal Chemistry编委和Pharmaceutical Science Advances《药学科学前沿（英文）》青年编委。