李环球/田盛课题组在Molecular Dynamics Simulation驱动的智能药物设计方面发表系列研究论文

   当前基于靶向药物设计策略正从传统的“广谱式”靶点干预，转向基于对靶标精细调控机制的深度解析。这种策略不再将药物靶点视为简单的“开”或“关”，而是致力于揭示并利用靶标在细胞内复杂的动态调控网络，包括其构象多样性、别构调节位点、翻译后修饰状态、以及与其他生物大分子的相互作用模式。分子动力学（Molecular Dynamics, MD）MD常用于验证候选药物与靶标的结合模式、评估结合稳定性、识别关键相互作用残基，并因其能够在接近生理环境（如水、脂膜、离子）中进行微秒甚至毫秒尺度的模拟，在人工智能药物设计中发挥重要的作用。近期，苏州大学药学院智能新药发现研究中心李环球/田盛课题组基于实验室智能药物设计平台，围绕MD+药物设计在嘌呤受体靶向小分子药物及多肽核素偶联药物发现方面取得系列进展，相关成果先后在《Journal of Advanced Research》和《Journal of Medicinal Chemistry》上发表。

2025年8月该课题组联合中国药科大学胡庆华课题组在一区Top期刊Journal of Advanced Research（IF=13.0）发表题为“Computational discovery and repurposing of chloramphenicol succinate as a potent P2Y₁₄ receptor antagonist for inflammatory bowel disease therapy”的研究论文。在本研究中，分子动力学不再是单纯的理论验证工具，而是驱动“老药新用”从“偶然发现”走向“理性设计”的核心引擎——它将原本基于打分的“可能性”转化为基于动态行为的“可信性”，通过对筛选出的候选药物与嘌呤受体P2Y₁₄R复合物的长时间MD模拟，研究团队不仅验证了其在生理样膜环境中的结合稳定性，还揭示了其诱导受体构象变化、稳定关键功能域（如TM5/TM6）并形成持久分子相互作用的机制基础，为后续实验验证提供了明确方向。苏州大学药学院田盛副教授为本文第一兼通讯作者，博士研究生王凯为论文共同第一作者，李环球教授为本文通讯作者。

此外，以分子动力学模拟驱动的药物设计为核心技术支撑，近期李环球课题组携手苏州大学放射医学与防护学院王广林课题组以及博瑞医药，在多肽核素偶联药物设计及多肽结构优化方面取得进展，并在药物化学top期刊Journal of Medicinal Chemistry先后发表两项成果。课题组通过MD模拟发现前列腺特异性膜抗原（PSMA）的共价结合口袋，设计合成马来酰亚胺修饰的靶向多肽PSMA-MAL-5可与PSMA形成点击共价结合，经¹⁷⁷Lu/²²⁵Ac标记后显著增强肿瘤摄取（AUC较¹⁷⁷Lu-PSMA-617提升4.4倍）与滞留，在低剂量²²⁵Ac标记下仍实现80.1 ± 8.9%的肿瘤生长抑制率，为PSMA阳性前列腺癌的精准核素治疗提供新策略（Click Covalent-Targeted Radionuclide Therapy for Prostate Cancer，J. Med. Chem. 2025, 68, 17794-17807）。

针对肥胖治疗的双胰淀素/降钙素受体激动剂（DACRAs）开发瓶颈，以临床候选药物Petrelintide为优化模板，借助基于结构的多肽设计与MD模拟，揭示了多肽与胰淀素受体（AMYR）、降钙素受体（CTR）结合的“疏水笼”核心机制，通过两轮甲基化策略设计出新型DACRA药物BGM1812，在体外显著提升AMY₃R/CTR激动活性（EC₅₀较Petrelintide降低44.3%/54.6%），在饮食诱导肥胖（DIO）大鼠中实现更优体重控制与瘦肉率维持，为高质量肥胖治疗提供新候选药物。（Discovery of BGM1812, a Novel Dual Amylin and Calcitonin Receptor Agonist for Obesity Treatment，J. Med. Chem. 2025, 68, 14907-14918）。苏州大学药学院博士研究生张周栋为上述两篇论文共同第一作者，李环球老师为通讯作者。

上述工作得到了国家自然科学基金（82373725，82373887），苏州市科技计划和江苏省优势学科（PAPD）的资助。

论文信息

Computational discovery and repurposing of chloramphenicol succinate as a potent P2Y14 receptor antagonist for inflammatory bowel disease therapy.  J Adv Res. 2025, 08.22. https://doi.org/10.1016/j.jare.2025.08.035

Click Covalent-Targeted Radionuclide Therapy for Prostate Cancer，J. Med. Chem. 2025, 68, 17794-17807.https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01515

Discovery of BGM1812, a Novel Dual Amylin and Calcitonin Receptor Agonist for Obesity Treatment，J. Med. Chem. 2025, 68, 14907-14918https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c01120