季兴跃教授与陈华兵教授/柯亨特教授合作在Angew Chem Int Ed报道了邻近效应促进的化学能激活CO/H2S双前药用于抑制肿瘤生长和转移的研究论文

一氧化碳（CO）与硫化氢（H2S）作为哺乳动物体内重要的内源性气体信号分子，在生理调控和病理干预中扮演着双重角色。然而，它们的临床转化面临两大挑战：一是剂量控制的复杂性，二是难以靶向递送。这两种气体的药理活性均呈现浓度依赖性，一旦超出治疗窗口，不仅可能引发过量毒性，还容易导致脱靶效应，从而严重限制其临床应用潜力。

图1. 邻近效应促进的化学能激活前药策略。

在前期工作中，季兴跃教授与陈华兵教授/柯亨特教授合作，提出了“化学能激活CO前药策略”，利用H2O2与草酸酯反应产生的化学能激活光敏CO前药，有效克服了光照带来的固有缺陷，并实现CO靶向肿瘤的可控激活（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202200974；Science China Chem. 2025, 68, 2565–2571.）。然而，该策略仍存在急需解决的问题：1）高能中间体“1, 2-二噁烷-3, 4-二酮”半衰期极短（~ ms），为确保CO的释放效率，草酸酯需过量使用（约为CO前药的十倍），可能引发毒副作用，且CO释放效率仅约50%。2）草酸酯聚合物的聚合度受合成条件影响，导致批次间差异较大，难以质量控制。为彻底解决上述问题，课题组提出“基于邻近效应的化学能激活前药”策略，通过将草酸酯片段直接与光敏CO前药（硫代3-羟基黄酮）偶联，构建单分子前药，在邻近效应的促进下，使化学能高效转移激活CO前药。令人惊喜的是，此体系还伴随着H2S的生成（图1）。

通过系统的结构优化，研究得到候选双前药CEP12，其能特异地响应H2O2实现CO的高效激活（~97%，效率是之前策略的2倍）和H2S的释放，并能协同抑制肿瘤细胞的增殖并诱导凋亡。重要的是，该双前药在小鼠乳腺癌模型中能有效抑制肿瘤的生长和肺转移。总之，该研究首次实现了CO/H2S协同气体肿瘤治疗，其协同机制正在进行进一步的深入探索。

我院博士后闵庆强和23级博士研究生倪子惠为论文的共同第一作者，季兴跃教授、柯亨特教授和陈华兵教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金，江苏省优势学科（PAPD）等项目的资助。

论文信息：Qingqiang Min+, Zihui Ni+, Dongguang Fan, Yicheng Wang, Jinjin Li, Jingfen Zhang, Miao Liu, Huabing Chen*, Hengte Ke*, Xingyue Ji*, CO/H2S Dual Prodrugs Activated by Proximity-Enhanced Chemiexcitation for Suppression of Tumor Growth and Metastasis. Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e12610.

原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202512610