韩亮教授课题组在Nature Communications发表新型靶向蛋白降解工具

靶向蛋白降解技术利用细胞内源性降解机制选择性清除目标蛋白，在药物发现领域展现出了巨大潜力。其降解途径主要包括泛素-蛋白酶体系统途径、自噬途径和内体-溶酶体途径。近年来报道的溶酶体靶向嵌合体，将降解目标扩展到了细胞膜蛋白及细胞外蛋白，是靶向蛋白降解领域的重要突破。然而，溶酶体靶向嵌合体在受体依赖性、合成复杂性及“Hook效应”等方面仍面临挑战，仍待进一步升级。

针对这些挑战，苏州大学韩亮教授团队创新性地设计了一种名为EPLA（内体-自噬体锚定复合物）的通用型降解工具。该技术巧妙融合了内体与自噬途径，通过将自噬体靶向标记锚定至内体膜，实现目标蛋白内化后可诱导内体与自噬体空间接近，进而通过自噬-溶酶体途径完成高效降解。EPLA在实验中展现出显著的模块化与通用性，已成功降解多种细胞膜蛋白（如PD-L1、RAGE、GRP94）及细胞外病理蛋白（如淀粉样蛋白-β和tau蛋白）。在小鼠乳腺癌模型中，通过有效降解PD-L1，显著抑制了肿瘤生长，验证了其在治疗应用中的潜力。

该研究为细胞膜蛋白及细胞外蛋白的自噬降解提供了一个灵活高效的平台，不仅拓展了靶向蛋白降解技术的目标范围，也为相关疾病的基础研究和临床治疗提供了新的工具与思路。这一技术平台有望推动靶向蛋白降解在肿瘤和神经退行性疾病等领域的进一步应用。相关成果以题为《Endosome-phagophore linking assemblies for the degradation of membrane/extracellular proteins》发表于《Nature Communications》。

近年来，韩亮教授团队聚焦于跨血脑屏障递送的关键科学问题，设计并构建了多种高效特异性的递药系统，在脑靶向递药与脑疾病治疗领域取得一系列研究进展，为药物精准递送至脑部病灶提供了创新技术路径（J Control Release 2019, 303, 117; J Control Release 2021, 329, 934; J Control Release 2024, 369, 458; J Control Release 2024, 375, 116; J Control Release 2025, 378, 763; Acta Pharm Sin B 2021, 11, 1341; Acta Pharm Sin B 2021, 11, 2306; Acta Pharm Sin B 2024, 14, 2716; Adv Funct Mater 2019, 29, 1900259; Adv Sci 2022, 9, 2105854; Adv Healthc Mater 2021, 10, 2001997; Small 2023, 19, 2300403; Mol Pharm 2021, 18, 2694）。

在此基础上，团队紧跟学科前沿，开创性地提出了一种基于“内体-自噬体-溶酶体”通路的新型降解平台，开发了EPLA这类通用型降解工具。它不仅是“运输卡车”（递送），更是一把“特制剪刀”（降解），实现了“送到即清除”的一体化功能。该平台极大地拓展了靶向蛋白降解技术的应用边界，为脑肿瘤和神经退行性疾病等多种疾病的机制研究与临床治疗开辟了富有前景的新方向。

本研究由苏州大学苏州医学院药学院2021级硕士王盼、2022级硕士孙航和2023级博士安培作为第一作者共同完成，韩亮教授为通讯作者。本工作得到了国家科技创新2030（脑科学与脑启发智能技术计划）基金、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、苏州市脑疾病诊断与治疗国际联合实验室、江苏省高等学校优势学科（PAPD）等基金资助。

论文信息：

Wang, P., Sun, H., An, P. et al. Endosome-phagophore linking assemblies for the degradation of membrane/ extracellular proteins. Nat Commun (2025).

链接:https://www.nature.com/articles/s41467-025-67805-2

通讯作者

韩亮，苏州大学苏州医学院药学院特聘教授。主要从事靶向给药系统的设计、构建和评价研究。主持国家自然科学基金4项和江苏省优秀青年基金1项等多项科研项目，以通讯或第一作者在Nat Commun、J Control Release、Acta Pharm Sin B、Adv Funct Mater、Adv Sci等权威杂志发表SCI论文30余篇。担任AJPS、PHSA和CCL等SCI期刊青年编委。

第一作者

王盼，2021级苏州大学药学专业硕士研究生，主要从事蛋白降解方向的研究，以第一作者身份在Nat Commun发表论文1篇。

孙航，2022级苏州大学药学专业硕士研究生，主要从事Aβ蛋白降解方向的研究，以共一作者身份在Nat Commun发表论文1篇。

 安培，苏州大学苏州医学院药学院博士研究生，上海中医药大学硕士，曾获得研究生国家奖学金，苏州大学特等奖学金，上海中医药大学特等奖学金，2025年AI+创新药物研究生学术论坛Excellent presentation award，苏州医学院优秀研究生，上海药学前沿研究生学术论坛一等奖等。在Acta Pharm Sin B、Phytomedicine等期刊发表论文10余篇。