季兴跃教授课题组在J. Am. Chem. Soc.发表共价抑制剂生物正交前药的研究论文

共价抑制剂是一类能与靶蛋白形成不可逆化学键的小分子治疗药物。与传统抑制剂仅依赖非共价相互作用不同，共价抑制剂通常包含一个亲电“弹头”，可与靶标活性位点内的亲核残基（如半胱氨酸）发生反应。这类药物具有显著优势：活性强、靶点占用时间长、能靶向难以成药的结合口袋，并且有潜力克服耐药性。近年来，已有伊布替尼、奥希替尼、索托拉西布等多个共价抑制剂获批上市，展现出重要治疗价值。然而，其临床应用面临明显局限。主要问题源于弹头与生物分子的非特异性反应，导致脱靶毒性，以及共价修饰蛋白可能引发的免疫反应。这些毒副反应主要源于活性弹头一直处于“开启”（always-on）状态，从而与非肿瘤组织的生物分子发生非特异的反应而导致。

前药策略是解决共价抑制剂脱靶毒性的一种有效策略。然而，实现共价反应性弹头的按需激活仍面临严峻挑战，迄今为止鲜有相关策略被报道。针对这一挑战，季兴跃教授课题组开发了一种创新的retro-Cope和Cope消除串联生物正交反应，成功实现了对共价抑制剂中最常用的两类亲电弹头 —— 丙烯酰胺与乙烯基磺酰胺的精准按需激活。尤为巧妙的是，这一反应体系可被进一步改造，实现共价抑制剂与次级功能分子的同步释放。在活细胞中，该策略成功实现了 EGFR 共价抑制剂以及靶向 BRD4 分子胶的细胞选择性激活，为精准调控共价抑制剂以及分子胶的时空活性提供了全新策略，有力验证了这一技术的可行性与应用潜力。相关研究成果以题为《A Tandem Bioorthogonal Retro-Cope and Cope Elimination for the Activation of Covalent Inhibitors with an Acrylamide or Vinylsulfonamide Warhead in Live Cells》的研究论文发表于《J. Am. Chem. Soc.》。

近5年来，针对气体药物以及细胞毒药物的临床转化面临的可控靶向递送难题，季兴跃教授课题组开发了系列非经典的前药策略，实现了相关药物靶向疾病组织的可控激活（Angew. Chem., 2026, 65, e12610; Angew. Chem., 2022, 61, e202200974; Nat. Commun., 2024, 15, 9422; J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 24698 (ACS Editors’ Choice); J. Med. Chem. 2023, 66, 16546; Sci. China Chem. 2025, 68, 2565; J. Med. Chem. 2023, 66, 14583; J. Med. Chem. 2022, 65, 333）。

本研究由苏州大学药学院硕士生黄妍、博士生刘苗作为共同第一作者完成，季兴跃教授为通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金的资助。

论文信息：Yan Huang,^# Miao Liu, ^# Dongguang Fan, Fan Xu, Fushuang Xiang, Qingqiang Min, Xingyue Ji*. A Tandem Bioorthogonal Retro-Cope and Cope Elimination for the Activation of Covalent Inhibitors with an Acrylamide or Vinylsulfonamide Warhead in Live Cells. J Am Chem Soc. 2026, 148(7), 8002-8011.

连接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c00226.