我院郝宗兵副教授/王光辉教授研究团队在Nature Communications期刊发表肌萎缩侧索硬化症相关NEK1突变体抑制核糖体RNA生物合成的研究论文

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种严重致命的神经退行性疾病。临床上以患者进行性的肌肉无力、萎缩为主要症状。疾病进展迅速，通常在确诊的2-3年内进入终末期。ALS疾病致病机制尚不明确，性别、年龄、环境以及基因突变等多方面因素都与疾病的产生和进展相关。其中，遗传因素即基因突变在ALS的发病中起到重要作用。2015年的一项研究首次揭示NIMA相关蛋白激酶1（Never in mitosis A（NIMA）-related kinase 1，NEK1）为ALS重要的风险基因之一。但目前对于NEK1突变体的致病机制研究十分匮乏，且主要集中于野生型NEK1蛋白的功能丧失引起的细胞毒性，对于NEK1突变体蛋白的特性及功能尚无研究报道。

近日，我院郝宗兵副教授、王光辉教授联合剑桥-苏大基因组资源中心张勇教授、中国科学技术大学张敏副研究员和苏州大学附属第四医院麻醉科李健主任在《Nature Communications》在线发表题为“Nuclear condensates formed by truncated mutant NEK1s impede ribosomal RNA biogenesis and drive motor dysfunction”的研究论文，该研究揭示了ALS相关的NEK1突变体干扰细胞核仁内核糖体RNA代谢，进而导致神经元损伤的新机制。

研究发现，NEK1无义突变体发生异常的细胞核转位，于核仁及核质当中形成凝聚体，这种凝聚体由液液相分离（LLPS）过程驱动形成。对NEK1无义突变体的蛋白结合质谱分析表明NEK1无义突变体与多种参与RNA代谢、细胞翻译以及核糖体生物合成的蛋白相结合。其中，NEK1无义突变体特异性地与核仁蛋白FBL发生结合与相互作用。进一步分析发现，NEK1无义突变体通过结合FBL，抑制其细胞内流动性，破坏FBL介导实现的核糖体RNA生物合成过程，进一步抑制细胞整体的翻译水平，最终产生细胞毒性。此外，在NEK1无义突变体的过表达果蝇模型和hNEK1无义突变体的敲入小鼠模型中，均观察到核糖体RNA代谢异常及运动功能障碍的现象，表明NEK1无义突变体以功能获得性毒性致病。该研究为ALS相关NEK1突变体的致病机制提供了全新的视角以及证据支持。

我院博士研究生王祎昕为该论文的第一作者，剑桥-苏大基因组资源中心的胡雯副研究员为本论文的共同第一作者。我院郝宗兵副教授、王光辉教授、剑桥-苏大基因组资源中心张勇教授、中国科学技术大学张敏副研究员和苏州大学附属第四医院麻醉科李健主任为本论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省国际科技合作计划项目、苏州市老年神经系统疾病重点实验室、苏州市科技局及苏州市卫生健康委员会等项目的资助。

论文信息：Yixin Wang#, Wen Hu#, Rui Huang, Fanmin Wu, Haopeng Su, Jianye Zang, Xiaolei Huang, Yanli Liu, Haigang Ren, Jian Li*, Min Zhang*, Yong Zhang*, Guanghui Wang*, Zongbing Hao*. Nuclear condensates formed by truncated mutant NEK1s impede ribosomal RNA biogenesis and drive motor dysfunction. Nature Communications. 2026, 17: 8596.

全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75500-z