[4-13]Development of Small-Molecule Inhibitors as Novel Anticancer Therapeutics

报告题目：Development  of Small-Molecule Inhibitors as Novel Anticancer Therapeutics 

报 告 人：叶娜 博士（University of Texas Medical Branch）

报告时间：2016年4月13日（星期三）下午2:00

报告地点：独墅湖校区二期云轩楼2301室 

报告人简介：      
Na Ye (叶娜) was born in Wuhan, China. She received her bachelor degree in basic pharmacy from Shenyang Pharmaceutical University in 2008. She then earned her Ph.D from Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy.

报告摘要：
molecule anticancer drugs based on various pathologically-relevant mechanisms.

Poly(ADP-ribose)polymerase–1 (PARP-1), is a 113 kDa nuclear protein regulating diverse cellular functions, particularly DNA repair. Being so, PARP-1 represents a promising molecular drug target of cancer therapy. Clinically, small molecules targeting PARP-1 are developed either as monotherapies in BRCA1/2 deficient cancers (e.g. BRCA1/2 mutant breast or ovarian tumors) or as chemosensitizers in combination with standard chemotherapeutic agents. Herein, a series of conformationally constrained tetrahydroisoquinolines was designed and synthesized to mimic the interactions of PARP1 with its catalytic substrate NAD+, which lead to the identification of SOMCL-9112 as a novel PARP1 inhibitor with excellent in vitro and in vivo activity. Excitingly, SOMCL-9112 has currently been approved for clinic study by cFDA.

The K-Ras gene (Kirsten RAt Sarcoma viral oncogene homolog) is one of the most common human oncogenes, and encodes an approximately 21kDa membrane-localized GTPase transforming protein called K-Ras, which functions as a molecular switch regulating diverse cellular pathways. Of the Ras subfamily, K-Ras is the most frequently mutated protein in all human cancers (～21.6%), thus providing a promising anticancer target and stimulating intensive efforts in developing effective approaches to combat K-Ras-mutant-driven cancers. Since K-Ras must be localized to the plasma membrane (PM) to produce full biological activity, inhibition of its PM localization is a valid therapeutic approach to block oncogenic K-Ras signal transmission. Herein, a set of novel diphenylprop-2-en-1-amines was designed and identified by scaffold repurposing of fendiline and structural simplification strategy. This iterative strategy has yielded the discovery of NY0244, NY0331, and NY0335 as novel K-Ras PM localization inhibitors with better potency than the initial hit, fendiline. Moreover, further studies have shown they were more potent than fendiline in blocking the proliferation of pancreatic, colon, lung, and endometrial cancer cell lines expressing oncogenic mutant K-Ras.